Amiyotrofik Lateral Sklerozda Tedavi

(Türk Nöroloji Derneği, Nöromüsküler Hastalıklar Çalışma Grubu adına Prof. Dr. Filiz Koç ve Prof. Dr. Ersin Tan tarafından hazırlanmıştır.)

Amyotrofik Lateral Skleroz (ALS) beyin ve spinal kordun üst ve alt motor nöronlarında dejenerasyonla karakterize ilerleyici bir hastalıktır. Hastalığın % 90-95’ı tesadüfi (sporadik), % 3-10’u ailesel (familyal) olarak ortaya çıkar. Klinik bulgular genellikle 50- 60 yaşlarında başlar. Ailesel olgularda hastalık başlangıç yaşı daha erkendir. Erkek kadın oranı 1.2, 1.3’dür. İnsidans 100 binde 1-2, prevalans ise 100 binde 3-8 civarındadır. Hastalığın ortaya çıkmasında genetik nedenler, glutamat eksitotoksisitesi,  viral enfeksiyonlar, otoimmun olaylar, kurşun, civa ve aluminyum gibi ağır metal intoksikasyonlarının rol oynadığı ileri sürülmüştür.  Ailesel olguların % 20’sinde, sporadik olguların ise % 1-5’inde 21. kromozom üzerindeki Cu-Zn, Superoksid Dismutaz (SOD1) enziminin kodlandığı gen üzerinde mutasyon bulunmaktadır.

Hastalık, merkez sinir sisteminde, omurilik ve beyin sapında motor hücrelerin (nöronlar) kaybına bağlı olarak ortaya çıkar. Üst motor nöron tutuluşu sonucu (ekstremitelerde katılık, hiperrefleksi, emosyonel labilite) ve alt motor nöron tutuluşu sonucu (kol ve bacaklarda asimetrik güçsüzlük, kaslarda erime,  kramplar, kaslarda seyirme, yorulma, konuşma ve yutma güçlüğü)  oluşan bulguların çeşitli birleşimleri klinik tabloyu belirlemektedir.

Tanı; iyi alınmış hasta öyküsü, fizik muayene bulgularına dayanılarak konulur. Sinir ve kasların fonksiyonlarının değerlendirildiği elektronöromiyografik (EMG) çalışmalar gibi laboratuar testleri tanının desteklenmesinde yardımcıdırlar. Bunun yanı sıra bazı kan testleri, beyin ve omuriliğin magnetik rezonans (MR) görüntüleme  çalışmaları, yapılan diğer testlerdir.  Ayrıca gerektiğinde beyin omurilik sıvı incelemesi, genetik çalışmalar, kas biyopsisi yapılabilir.

Hastalığı erken belirlemeye yönelik laboratuar testlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu noktadan hareketle 2008 yılında başlatılan ve 2011 yılında bitirilmesi planlanmış olan çok merkezli bir çalışma devam etmektedir. Bu çalışmada  ALS, saf alt motor nöron veya üst motor nöron hastalığı olan hastalar yanı sıra diğer nörodejeneratif hastalığı olan olgular ve sağlıklı gönüllülerden kan örnekleri ve beyin omurilik sıvısı alınması planlanmıştır. Bu örneklerden elde edilen veriler birbirleriyle kıyaslanarak ALS’ye yol açan neden veya nedenler yanı sıra hastalığın erken saptanmasına yönelik biyolojik ölçütün (parametrenin) belirlenmesi hedeflenmiştir.

Motor nöron hastalığında hastalığı tamamen iyileştirecek tedavi şu an için mümkün değildir. Semptomatik ve destekleyici tedavi hastaların yaşam kalitesini ve yaşam süresini artırmaya yardım eder.
Tedavide Amerikan Gıda ve İlaç Dairesinin (FDA) onay verdiği antiglutamat bir ajan olan Riluzol (Rilutek 50 mg tab) 100 mg/gün kullanılmaktadır.

SÜRDÜRÜLMEKTE OLAN TEDAVİ ÇALIŞMALARI:
Hastalığın tedavisi ile ilgili çalışmalar devam etmekte olup bu çalışmalar aşağıda özetlenmiştir.
Lityum, bir mood düzenleyici ilaçtır. İlacın etki mekanizması tam bilinmemekle birlikte hayvan çalışmalarında motor nöron hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda hem beyin hem de omurilikteki nöronlarda toksik protein (alfa synuclein, ubiquitin) birikimini önlediği, bu nöronları koruyarak, yaşam sürelerini uzattığı gösterilmiştir. Fornai ve ark yaptıkları (2007) çalışmada 16 ALS’li hastaya Riluzol tedavisine ek olarak lityum vermişler ve hastaları 15 ay boyunca takip etmişlerdir. Lityumun hastalığın ilerlemesini yavaşlattığı bildirilmişlerdir. Fakat daha sonra yapılan çalışmalar Fornai ve ark. görüşlerini desteklememiştir. Hala ABD’de bu ilaçla ilgili çalışmalar devam etmekte olup sonuçlar 2009  yılı sonunda  açıklanacaktır.

Talampanel,  selektif AMPA reseptör antagonisti olup motor nöronların ölümünü tetikleyen glutamat eksitotoksisitesini önler. Hayvan modellerinde ilacın, yaşam süresini uzattığı, motor fonksiyonlarda düzelmeye neden olduğu gösterilmiştir. Talampanel, ALS’li küçük bir hasta grubunda denenmiş ve ALS fonksiyonel durum ölçeğinde  plaseboya göre daha üstün bulunmuştur. İlaç halen daha geniş gruplar üzerinde denenmektedir.

Üçüncü kuşak sefalosporin derivesi olan seftriakson,  2-4 gram/gün dozda az sayıdaki ALS’li olguda uygulanmıştır. Seftriaksonun kalsiyum bağlayıcı ve antioksidan özellikleri yanı sıra glutamat taşıyan protein düzeyinde artışa yol açarak kronik glutamat toksisitesinden nöronları koruduğu bildirilmiştir. İlacı kullanırken böbrek ve karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. İlacın güvenilirlik çalışma aşamaları tamamlanmış olup, Şubat 2009’da başlamış olan etkinlik çalışması halen sürmektedir.
N-metil D aspartat derivesi olan Memantin ile ilgili değişik çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalardan biri 63 hasta üzerinde yapılmış, hastalara Riluzol tedavisine ilave olarak 20 mg/gün Memantin verilmiştir. Çalışma halen devam etmekte olup 2009 Ekim ayında sonuçlanacaktır.

E0302 (Mecobalamin) ile 300 gönüllü üzerinde yapılan, 2007 yılında başlayan ve 2013
yılında bitecek olan çalışma halen devam etmektedir. Superoksid dismutaz enzim mutasyonu olan hastalarda. Arimocolomol, ısı şoku proteinlerinin yeniden düzenlenmesi sağlayan bir ilaçtır. SOD1 mutasyonu pozitif  ALS hayvan modellerinde semptomlar başladığında verildiğinde etkili bulunmuştur. Sporadik ALS hastaları ile yapılan Faz II çalışmalarında güvenli bulunmuş ve hastalar tarafından iyi tolere edilmiştir. Özellikle hızlı seyirli SOD1 pozitif ALS hastaları üzerinde çift kör ve plasebo kontrollü Faz II/III çalışmaları planlanmıştır. 2005-2006 yılları arasında 80 ALS hastasına 12 hafta boyunca günde üç kez (25, 50, 100 mg gibi üç farklı doz test edilmiştir) Arimocolomol verilmiş  bu dozlarda güvenli olduğu ve iyi tolere edildiği belirlenmiştir. Bir başka çalışma 30 hasta üzerinde yapılmış, 50 hasta ile çalışmaların devam ettirilmesi planlanmıştır. Çalışmanın sonuçları 2010 yılında açıklanacaktır.

Yapılan çalışmalarda ALS’li hastalarda TNF-alfa düzeyinin arttığını gösterilmiştir. Talidomid ise TNF-alfa düzeyini azaltan bir ilaç olup ALS’li olgular üzerindeki çalışmalar halen devam etmektedir.
ALS’de hücre ölümlerinin nedeni tam olarak bilinmemektedir. İnsanın genetik materyali olan DNA’da meydana gelen değişiklikler bu hücre ölümlerinden sorumlu tutulmaktadır. Sodyum fenilbutiratın gen ekspresyonunu artırarak nöronların ölmesini önleyebileceği öne sürülmüştür. Küçük bir hasta grubunda randomize olmayan, açık uçlu, kontrolsüz bir çalışma planlanmıştır.
YAM80, TRO19622, granülosit koloni uyarıcı faktör, vasküler endotelyal büyüme faktörünü içeren sNN0029 ile yapılan çalışmalar devam etmekte olup bu çalışmaların 2010-2011 yılında sonuçlanması beklenmektedir.
Myotropin olarak da bilinen İnsülin benzeri büyüme faktör 1 (IGF-1) ile yapılan çalışmalar bu maddenin ALS’li hastalarda etkin olmadığını ortaya koymuştur.
Antiepileptik bir ilaç olan Topiramatın hastalık üzerinde etkin olmadığı gösterilmiştir. Ayrıca, Pramipeksol ve  Glatiramer asetat da  ALS’li olgularda etkisiz bulunmuştur.
Kök hücre çalışmaları halen deneysel düzeyde olup çok az insan üzerinde yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar bildirilmemiştir. Dünya ALS Birliği, Amerikan Kas Hastalıkları Derneği ALS Birimi ve İngiliz ALS-MND Derneği gibi kuruluşlar da ALS’de kök hücre uygulamalarının umut verici olduğunu ancak uygulamanın bugün için bir tedavi olarak algılanamayacağını, bir tedavi olarak yerini alabilmesi için bilimsel çalışmaların sürmesi gerektiğini belirtmişlerdir.

SEMPTOMATİK VE DESTEKLEYİCİ TEDAVİLER:
ALS’li hastalarda yukarıda belirtilen ve bir çoğunda araştırmaların devam ettiği medikal tedavilerin yanı sıra, ortaya çıkan semptomlara yönelik semptomatik tedavi verilebilir. Güçsüzlüğün ALS’nin en belirgin semptomu olması nedeni ile hastalar egzersiz konusunda cesaretlendirilmeli ve rehabilitasyon programına alınmalıdır. Ağrı ALS’nin genelde tanımlanan bir yakınma olmamakla birlikte bir çok değişik faktöre bağlı olarak ortaya çıkabilir. Eklemlerin etrafındaki kasların tonusunun azalması, özellikle omuz kemerinde, desteklenmemiş ligamentlerde fazla yük yaratır ve ağrıya neden olur. Eklemlerin azalmış hareketi, ağrılı kontraktürlere neden olabilir (donmuş omuz, v.s.). Günlük aktif ve pasif hareket egzersizleri yapılmalı, sık sık pozisyon değiştirilmelidir. Non-steroid antiinflamatuar ilaçlar, antidepresanlar, gabapentin ve opiyatlar kullanılabilir. Kramplar için balofen, tizanidin gibi kas gevşeticiler yanı sıra gabapentin kullanılabilir.

Hastalığın ilk dönemlerinde depresyon, anksiyete gibi yakınmalar sıkça olup hastaya antidepresan tedavi başlanabilir.

ALS’li hastalarda yutma güçlüğüne bağlı beslenme bozukluğu gelişebilir. Beslenmenin sağlanması ALS’li hastaların yaşam kalitesini etkileyen önemli bir problemdir. Proteinden zengin ve yüksek kalorili diyet alması gerektiği konusunda hasta bilgilendirilmelidir. Klinik vizitlerde hastanın ihtiyacı olan kalori, sıvı, vitamin gibi maddeleri alıp almadığını değerlendirilmelidir.
Yutma güçlüğü, çene ve dil hareketlerinin kısıtlanması, dudak kapanması veya yutma refleksindeki etkilenmeden dolayı ortaya çıkar. Yutma güçlüğü hastalığın seyri boyunca giderek artar. Bu problemler solunum fonksiyonunu tehdit edebilir, çünkü katı ve sıvılar, solunum borusuna kaçabilir (aspire edilebilir).  Yiyecek ve içeceklerin içerik, yapı ve kıvamını ayarlamak aspirasyon riskini azaltabilir. Hasta tanıdan önceki vücut ağırlığının %10’undan fazlasını kaybetmiş, aspirasyon riski yüksek ise gastrostomi (midenin cilde ağızlaştırılması) konusunda bilgilendirilmeli ve gastrostomi yapılmalıdır. .
Hastalığın erken dönemlerinde solunum fonksiyonu normal olmakla birlikte hastalık ilerledikçe nefes darlığı ortaya çıkar. Önceleri fiziksel aktivite sırasında ortaya çıkan bu yakınma daha sonra yatar ve oturur pozisyonda da gelişir. Hastalar sık uyanır veya sırt üstü pozisyonda rahat uyuyamaz, sabahları oluşan başağrısından yakınır ve gün boyunca aşırı uyku hali vardır. Bu belirtilerden bir veya bir kaçı varsa olguların solunum fonksiyon testleri ve kan gazı örnekleri birlikte değerlendirilmelidir. Gerektiğinde BİPAP (iki seviyeli pozitif hava yolu basıncı) ya da CPAP (sürekli pozitif hava yolu basıncı) olarak adlandırılan noninvaziv pozitif basınçlı ventilasyon cihazları kullanılabilir. Bu aletlerin yeterli olmadığı ve solunumu giderek kötüleşen olgularda nefes borusu cilde ağızlaştırılıp (trakeostomi) nefes borusuna bir tüp takılması suretiyle solunum işlemi yapay olarak, ventilatör adı verilen cihaz (mekanik ventilatör) yardımı ile sürdürülür. Solunum sorunları başlayan hastalarda infeksiyonlardan korunmaya özellikle dikkat etmek gerekir.

Ayrıca ALS’li hastalarda tükrük artışı görülebilir. Bu durumda atropinli göz damlaları dil altına 1-3 damla/günde 4-5 kez damlatılabilir veya trisiklik antidepresan olan amitriptiline kullanılabilir. Ayrıca tükrük (parotis) bezi içerisine botoks yapılabilir. 
Kısıtlanmış fiziksel aktivite, karın kaslarındaki güçsüzlük, yiyecek içeriğinde meydana gelen değişikliler gibi nedenlere bağlı olarak kabızlık da oluşabilir. Uygun diyet, sıvı alımı, laksatifler ile bu problem çözülebilir.

Hastalarda kullanmamaya bağlı el ve ayak ödemleri oluşabilir. Bu durumda kol ve bacaklara düzenli egzersiz yaptırılması yanı sıra ekstremite elevasyonu (yukarı kaldırılması), pnömotik bacak manşonu uygulanabilir. Ayrıca derin ven tromozu açısından da dikkatli olunmalıdır.
Konuşma ve solunumdaki zorluklar nedeni ile ALS’li hastaların karşılaştığı önemli bir problem ise iletişim kurmakta karşılaştıkları problemlerdir. Bu hastalara konuşma terapisi uygulanabilir. Ayrıca hastaların azalmış ses çıkışını yükseltici cihazlar kullanılabilir. Fakat hastalığın devamlı ilerlemesi bu yardımın ancak kısa süre etkili olmasına neden olmaktadır. Kalem tutabilme kabiliyeti olan hastalar kağıt kalem veya adaptif cihazlar yardımıyla bilgisayar klavyesini kullanarak iletişim kurabilirler. Ayrıca alfabetik harflarin yer aldığı bir pano aracılığıyla da iletişim sağlanabilir.

Bu hastalarda görülen başka bir kalıcı problem ise beklenmeyen ve kontrolsüz emosyonel (duygusal) (patolojik gülme ve ağlamalar şeklinde) patlamalardır. Antidepresan ilaçlar (amitriptilin ve fluoxetine HCl gibi) ile tedavi bu durumu düzeltmede etkili olabilir.

Uykusuzluk bu hastalarda sıkça karşılaşılan yakınmalardan biridir. Hastaların yatak konforu sağlanmalıdır. Anti-depresan veya hipnotikler, solunum fonksiyonlarına dikkat edilerek, verilebilir.
Hastalık zaman içerisinde giderek kötüleşir, hastalar klinik bulguların başlangıcından 3-5 yıl sonra solunum yetmezliği, araya giren enfeksiyonlara bağlı olarak kaybedilebilirler. Fakat hastaların % 10’u 10 yıl ve daha uzun süre yaşabilirler. Bunun en güzel örneği 1960’lı yılların başında ALS’a yakalanan ve bugün yaşayan ünlü evrenbilimcisi Stephen Hawkingdir.

Kaynaklar
1.    Pizzasegola C, Caron I, Daleno C, Ronchi A, Minoia C, Carri MT, Bendotti C. Treatment with lithium carbonate does not improve disease progression in two different strains of SOD1 mutant miceAmyotroph Lateral Scler. 2009; 23:1-8
2.    Lacomblez L, Bensimon G, Leigh PN, Guillet P, Meininger V. Dose-ranging study of riluzole in amyotrophic lateral sclerosis. Amyotrophic Lateral Sclerosis/Riluzole Study Group II. Lancet. 1996;347:1425-31.
3.    Fornai F, Longone P, Cafaro L, Kastsiuchenka O, Ferrucci M, Manca ML, et al. Lithium delays progression of amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:2052-2057.
4.    Bedlack RS, Aggarwal S. ALS update:Signs of progress, reasons for hope. Continuum Lifelong Learning Neurol 2009;15:83–110.
5.    Rowin J. Approach to the patient with suspected: A clinical’s guide. Continuum Lifelong Learning Neurol 2009;15:13–34.
6.    Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I, Vassallo E, Oliveri G, Nasuelli N, Oggioni GD, Testa L, Fagioli F. Stem cell treatment in Amyotrophic Lateral Sclerosis. J Neurol Sci. 2008;265:78-83.
7.    Mazzini L, Mareschi K, Ferrero I, Vassallo E, Oliveri G, Boccaletti R, Testa L, Livigni S, Fagioli F. Autologous mesenchymal stem cells: clinical applications in amyotrophic lateral sclerosis. Neurol Res. 2006;28:523-6.
8.    Eisen A. Amyotrophic lateral sclerosis: A 40-year personal perspective. Clin Neurosci. 2009;16:505-12.
9.    Appel SH, Engelhardt JI, Henkel JS, Siklos L, Beers DR, Yen AA, et al. Hematopoietic stem cell transplantation in patients with sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Neurology. 2008 ;71:1326-34.
10.    http://www.als.net
11.    http://www.mda.org
12.    http://www.clinicaltrials.gov
13.    http://www.alsa.org