Nörodejeneratif Hastalıkların Tanısında Yeni Bir Dönem: Biyobelirteç

 

Nörodejeneratif hastalıklar, dünya çapında milyonlarca insanın yaşamını olumsuz yönde etkileyen, merkezi ve periferik sinir sistemindeki nöronların ilerleyici kaybı ile giden ve bu kayba bağlı olarak sinir sistemi fonksiyonlarının yitimine neden olan bir grup hastalıktır. Farklı sinir ağlarının yapısının ve işlevlerinin öncelikli bozulması, farklı başlangıç şikayetine yol açan farklı hastalıklar olarak adlandırılmalarına neden olur. Nörodejeneratif süreçler, belirli hastalık gruplarına özgü patolojik olarak değiştirilmiş proteinlerin anormal agregasyonu ve birikmesi ile oluşur ve ayrıca proteinopatiler olarak da tanımlanabilir. Eşzamanlı olarak, mitokondriyal veya lizozomal disfonksiyon, oksidatif stres ve sonuçta nöronal ölümle sonuçlanan ve glial hücre aktivasyonunun neden olduğu inflamasyona da içeren bir dizi hücresel mekanizmanın bozukluklarını da içerirler. Bu mekanizmalar tüm hastalık birimleri için ortak olsa da nörodejenerasyona katılımları değişken olabilir. Hastalıklara aday genler ve değişen ve biriken proteinler hastalıkların isimlerini, başlangıç yerlerini ve belirtilerini oluştursa da son noktaları ortaktır. En sıklıkla görülen başlangıç bulguları, bellek ve hareket kaybı, davranış, duyusal ve motor değişikliklerdir.

Bu hastalıklar içinde en bilinenleri, Alzheimer Hastalığı, Parkinson hastalığı, Huntington hastalığı, Amyotrofik Lateral Sklerosis, Spinal Müsküler Atrofi, ve Herediter Optik Nöropati olarak sıralanır.  Bu hastalıkların moleküler başlangıçları ve temel bozulma mekanizmaları artık daha iyi bilinmektedir. Bununla beraber hastalıkların erken dönemlerde daha kesin olarak tanınmaları gelecekte daha yaygın kullanılacağı tahmin edilen erken dönem tedavileri için önemli bir neden haline gelmiştir. 

Son birkaç dekat içinde nörodejeneratif hastalıkların kesin tanısında kullanılmak üzere, hastalıklara özgün bazı tanı yöntemleri geliştirilmiş olup bunların başında biyobelirteçler gelmektedir. Biyobelirteç yöntemleri, bazı hastalık durumlarının varlığını veya ciddiyetini ölçmek için geliştirilmiş ve hastalıklarda ortaya çıkan kötü proteinleri gösterme yöntemleri olarak tanımlanabilir. Biyobelirteç yöntemleri, sadece tanı amacıyla değil, risk belirleme, hastalığı ve tedaviye yanıtı izlemede, prognoz ve güvenlik öngörüsünde kullanılabilir. 

Nörodejeneratif hastalıklar için tanı değeri olan biyobelirteçler, görüntüleme ile saptanan ve vücut sıvıları özellikle beyin omurilik sıvısı (BOS) ve kan yoluyla değerlendirilebilen çok sayıda moleküler yolun etkileşimini simgeler. Erken teşhis için ideal biyobelirteç, erken nörolojik değişikliklere duyarlı ve spesifik olmalı, hastalık durumu ile normal yaşlanma koşulları arasında ayrım yapabilmelidir. Daha az invaziv olan ve daha ucuz olan biyobelirteçler tercih nedenidir. 

Nörodejeneratif hastalıkların yüksek heterojenliği, her hastalığa özgün daha doğru ve daha net biyobelirteçler gerektirir. Protein yanlış katlanma ve agregasyon süreci, klinik semptomların başlamasından yıllar veya on yıllar önce ortaya çıkar.

Örneğin, Alzheimer hastalığı bağlamında hastalığın başlamasından çok önce biriktiği artık kesin olarak bilinen amiloid ve tau proteinleri biyobelirteç olarak kullanılmaktadır. Bu biyobelirteç yöntemleri amiloid veya tau PET olarak görüntüleme biyobelirteçleri olabildiği gibi BOS ve plazma ölçüm değerleri de bulunmaktadır. BOS ve plazma Aβ (Aβ42/Aβ40) peptitlerinin oranı, BOS ve plazma total-tau, p-tau tipleri (p-tau 181, p-tau 231, p-tau 217) Alzheimer için özgün biyobelirteçlerdir. Bunlar, Alzheimer hastalığında, hastalığın dönemini ve ciddiyetini tahmin eden tanı yöntemlerini oluşturur.

Diğer nörodejeneratif hastalıklar için biyobelirteç geliştirme süreci devam etmektedir.  Birikmiş patolojik protein tipini yansıtan spesifik biyobelirteçler arasında Alzheimer hastalığındakine benzer, amiloid beta (Aβ), fosforile tau proteini (p-tau), alfa-sinüklein (α-syn), transaktif yanıt (TAR) DNA bağlayıcı protein 43 (TDP-43) prion proteini (PrPSc) biyobelirteç olarak tanımlanmaktadır. Spesifik olmayan BOS biyobelirteçleri içinde, toplam tau proteini (t-tau) ve nörofilament hafif zincirler (NFL) dahil olmak üzere aksonal hasar ve aksonal dejenerasyon belirteçleri en çok çalışılanlardır. Diğer non-spesifik belirteçler arasında, bunlar sinaptik, lizozomal ve mitokondriyal işlev bozukluğunun belirteçleri, hücre içi proteinlerin oluşumunda yer alan veya anormal şekilde değiştirilmiş proteinlerin bozulması ve temizlenmesine katılan proteinler ve glial aktivasyon belirteçleri bulunmaktadır. Ayrıca, bazı hastalıklarda, iki veya daha fazla biyobelirteç oranı, tek bir biyobelirteçten daha spesifik ve hassas olabilir.

Biyobelirteç yöntemlerinin geliştirilmesi ve hastalıklara özgün olarak geliştirilmesi tüm hızı ile devam etmektedir. Bu yöntemler artık tanı algoritmaları içinde bulunmaktadır. Gelecekteki büyük veri işleme tekniklerinin de en önemli tanı alanını teşkil edecektir. 

 

Prof. Dr. Demet Özbabalık Adapınar

Türk Nöroloji Derneği Genel Sekreteri